芪黄健脾滋肾颗粒辅助治疗脾肾亏虚型I型狼疮肾炎临床观察
摘 要：目的：观察芪黄健脾滋肾颗粒对脾肾两虚型Ⅱ型狼疮肾炎的临床疗效。方法：选取符合纳入标准的脾肾亏虚型Ⅱ型狼疮肾炎患者60例，按随机数字表法分为两组各30例。对照组予吗替麦考酚酯片进行治疗，治疗组在对照组基础上联合芪黄健脾滋肾颗粒，治疗12周后，比较两组临床疗效。结果：治疗组疗效优于对照组（P﹤0.01）。治疗后，两组中医证候积分、SLEDAI积分及各实验室指标ESR、CRP、Ig G、BUN、Scr、TP/24h水平与治疗前比较均显著降低，C3、C4、ALB水平均有所上升，差异有统计学意义（P﹤0.05），且治疗组改善均优于对照组（P﹤0.05）。结论：在免疫抑制治疗的基础上配合使用芪黄健脾滋肾颗粒治疗Ⅱ型狼疮肾炎，可以缓解患者临床症状，改善肾功能。
关键词: I型狼疮肾炎; 脾肾亏虚;芪黄健脾滋肾颗粒;中医药疗法;
Efficacy observation of Qihuang Jianpi Zishen granule on typ 2 lupus nephritis with
syndrome of spleen-kidney deficiency
GE Yang HUANG Chuan-bing CHENG Li-li
Anhui University of Traditional Chinese Medicine
Abstract：Objective:To observe the clinical effect of Qihuang Jianpi Zishen granule on typ II lupus nephritis with syndrome of spleen-kidney both deficiency.Methods:60 cases of selected patients with typ 2 lupus nephritis with syndrome of spleen-kidney both deficiency,who met the inclusion criteria,were randomly divided into two groups,30cases in each group.The control group was treated with mycophenolate mofetil tablets,while the treatment group was treated plus with Qihuang Jianpi Zishen granule on the basis of control group.After 12 weeks of treatment,the clinical effects of two groups were compared.Results:The results showed that there was significant difference in the distribution of curative effect(P﹤0.01),and the curative effect of treatment group was better than that of control group.After treatment in two groups,TCM syndrome score,SLEDAI score and levels of various laboratory indexes such as ESR,CRP,Ig G,BUN,Scr and TP/24h were significantly lower than those before treatment,while the levels of C3,C4 and ALB were increased,and the difference was statistically significant(P﹤0.05),and the improvement of treatment group was better than that of control group(P ﹤ 0.05).Conclusion:On the basis of immunosuppressive therapy,Qihuang Jianpi Zishen granule is combined for treatment of type II lupus nephritis,which can alleviate the clinical symptoms of patients and improve the renal function.
Keyword：typ Ⅱ lupus nephriti; spleen-kidney both deficiency; Qihuang Jianpi Zishen granule; therapy of TCM;
及肾脏凝血机制障碍等有关。临床上主要利用激素及免疫抑制剂等药物治疗狼疮性肾炎，但治疗时间长、费用高，长期服用此类药物会导致患者机体代谢紊乱、继发感染等不良发应，所以临床治疗效果一般。有数据研究证明，使用健脾滋肾疗法联合西药治疗，可调节免疫，降低实验室指标水平，并明显缓解临床症状，预防疾病复发。2020年10月至2021年10月，笔者采用芪黄健脾滋肾颗粒联合吗替麦考酚酯片治疗脾肾亏虚型Ⅱ型狼疮肾炎患者30例，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料：
选取就诊于安徽省中医药大学第一附属医院60例Ⅱ型狼疮肾炎患者，采用随机数字表法分为两组各30例。对照组男3例，女27例；年龄23～45岁，平均（33.65±5.92）岁；病程0.50～4.20年，平均（2.05±1.12）年。治疗组男1例，女29例；年龄22～48岁，平均（34.40±7.23）岁；病程0.48～4.90年，平均（2.76±1.33）年。两组患者性别、年龄、病程资料比较，无统计学差异（P﹥0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准：
参考中华医学会风湿病学分会2019年《中国狼疮肾炎诊断和治疗指南》[1]制定。（1）病理诊断：3个月内肾穿刺活检病理分型为LNⅡ型；（2) 24h蛋白尿定量﹤3 g/L，且﹥0.5 g/L。
1.2.2中医证候诊断标准：
参照2002年国家卫生部所颁布的《中药新药治疗系统性红斑狼疮临床研究指导原则（试行》[2]及《实用中医风湿病学》[3]中脾肾亏虚证拟定。（1）主症：(1)脾虚证：食少，便溏或完谷不化，口淡乏味；(2)肾虚证：水肿，尿少，腰膝酸软，性欲低下，女子月经稀少。（2）次症：腹胀，形寒肢冷，头晕目眩，失眠多梦，颧红盗汗，低热。（3）舌淡胖或舌边有齿痕、苔薄白或苔白，脉细弱或细数。上述症状中表现出主症(1)须满足2项，且同时主症(2)满足2项，舌脉象符合即可诊断；或主症(1)满足1项，且同时主症(2)满足2项，次症满足2项，舌脉象符合亦可诊断。
1.3 纳入标准：
符合上述诊断标准；病情正处于轻中度活动期或静止期；治疗前半年内未使用过激素和（或）其他免疫抑制剂；签署知情同意书。
1.4 排除标准：
(1）不完全满足西医诊断标准者，或满足西医诊断而不满足中医诊断者；（2）对该研究中所使用的药物过敏者；（3）正合并重症狼疮、药物性狼疮或其他结缔组织病者；（4）合并有非SLE所引起的精神病、肿瘤或各个系统严重损伤的患者；（5）妊娠或哺乳期的女性患者；（6）不能按照研究规定计划用药，导致无法进行疗效判定，或记录研究所需资料不全者。
1.5 脱落标准：
(1）在治疗时间内患者SLE病情活动；（2）发生严重不良事件，无法配合完成治疗者；（3）缺少临床资料，对疗效评估有影响者；（4）治疗期间，未能遵医嘱继续配合治疗及行相关检查者；（5）随访联系中断者。
1.6 治疗方法
1.6.1 对照组：
参照2019年中华医学会风湿病学分会制定的《中国狼疮肾炎诊断和治疗指南》[1]，根据患者病情用药。吗替麦考酚酯片（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20031277，规格：0.5 g/片）早晚各1次，每次2片口服。
1.6.2 治疗组：
在对照组基础上予芪黄健脾滋肾颗粒（院内制剂），药用：黄芪、茯苓、麸炒白术、山药、熟地黄、盐菟丝子、金樱子、覆盆子各10 g。每日1剂，用400 mL温开水冲泡，早、晚分服。
两组均治疗12周，治疗期间两组患者需注意控制盐、脂肪及蛋白质的摄入，科学饮食，适当休息。
1.7 观察指标
1.7.1 中医证候积分：
参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[2]中SLE的20个项目，总分﹥28分为重度，14～28分为中度，﹤14分为轻度。
1.7.2 狼疮活动指数（SLEDAI）积分：
共24个项目，总分≥15分为重度活动，10～14分为中度活动，5～9分为轻度活动，0～4分为基本无活动。
1.7.3 实验室指标：
取患者治疗前后血清，比较其血清中免疫球蛋白G (IgG）、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、补体3 (C3）、补体4 (C4）、血清白蛋白（ALB）、血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）及24小时尿蛋白定量（TP/24h）水平。
1.7.4 安全性观察：
统计两组患者在治疗期间所出现的各类不良反应情况并对症处理。
1.8 疗效标准：
参照《中医病证诊断疗效标准》[4]中的LN症状分级量化表。显效：治疗12周后主症基本消失；肾穿刺活检病理分型仍然维持为Ⅱ型；24h蛋白尿定量﹤0.5 g/L。有效：治疗12周后主症减轻或主症减少和次症减少或消失；肾穿刺活检病理分型仍然维持为Ⅱ型；24h蛋白尿定量较基线下降﹥50%，且24h尿蛋白定量﹥0.5 g/L。临床控制：治疗12周后症状基本不变；肾穿刺活检病理分型仍然维持为Ⅱ型；24h蛋白尿定量较基线下降﹤50%，且24h尿蛋白定量﹥0.5 g/L。无效：治疗12周以上主症、次症均无消失或减轻，或症状增加；肾穿刺活检病理分型变为Ⅲ～Ⅴ；24h蛋白尿定量﹥3 g/L。
1.9 统计学方法：
采用SPSS26.0软件作统计学分析。所有计量资料数据均采用均数±标准差（±s）表示，采用t检验；两独立样本等级资料使用Mann-Whitney秩和检验。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较：
见表1。两组数据疗效结果使用Mann-Whitney秩和检验对比，该差异具有统计学意义（Z=-2.61,P=0.009），可认为两组疗效具有差异性。
2.2 两组SLEDAI积分、中医证候积分比较：
见表2。两组患者治疗前后的SLEDAI评分、中医证候积分比较，差异有统计学意义（P﹤0.05）；组间比较，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。
2.3 两组实验室指标比较：
见表3。治疗后，两组患者ESR、CRP、IgG、BUN、Scr、TP/24h水平与治疗前比较均显著降低，C3、C4、ALB水平均有所上升，差异有统计学意义（P﹤0.05）；组间比较，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。
2.4 安全性观察：
两组患者治疗期间均未见明显不良反应情况。
3 讨论
狼疮性肾炎在中医古代书籍中并无确切记载，但多有与该病相关的症状提及可属红蝴蝶疮、阴阳毒等病证范畴。古代各医家对LN的发病机制认识各有不同，但基本可概括为本虚标实。《景岳全书》谓：“虚邪之至……五脏之伤，穷必归肾”。结合LN疾病病程发展的表现，可知肾虚在发病中的重要影响。肾藏育真阴真阳，系各脏腑组织阴阳之根本，肾中阴阳精气亏损则脏腑失养。脾为仓廪之官，气血生化之源，内伤脾胃，百病丛生。若肾虚不能藏精化气，脾虚不能运化水谷精微，则人体机能失调，气血运行受阻，肢体经络不畅而发病。故该病以脏腑虚损为内因，其中尤以脾肾亏虚为关键。脾肾亏虚，则气化失调，气血津液生成输布障碍，水湿痰浊内停可见面浮肢肿。肾气不敛，脾虚气陷，约精无力，故患者出现尿蛋白、血浆白蛋白低等精微下注的表现。腰为肾之府，疾病日久迁延，阴损及阳，肾阳衰微，失于温煦，腰府失于濡养，则出现腰膝酸软，畏寒肢冷，便溏尿少，舌淡且胖等症。
狼疮性肾炎患者肾脏损伤的基础为自身抗体及其免疫复合物的肾脏沉积。自身抗体及其免疫复合物沉积肾脏之后，随之而来的是肾脏炎性损伤，导致肾脏功能下降。免疫复合物、炎症介质及自身抗体都是诱导炎性损伤的主要分子。疾病早期，自身抗体、免疫复合物均可沉积于肾脏，大量趋化因子在肾小球中产生，诱导巨噬细胞趋化，并释放TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子，进而分泌组织蛋白酶、基质金属蛋白酶，最终引发肾实质细胞死亡、肾脏组织结构改变[5]。此外，在促炎细胞因子的继续刺激下，肾间质细胞中炎症相关信号通路被激活，分泌更多的细胞因子，炎症风暴下，加快了细胞凋亡的速度，加剧肾脏的损伤。
导师黄传兵教授将中医理论与多年临床实践相结合，提出从脾肾两脏出发，养先天、补后天，灵活运用四君子汤和六味地黄汤加减化裁，总结出芪黄健脾滋肾颗粒。方中黄芪补气健脾，利尿消肿，熟地黄益肾填髓，补血滋阴，共为君药，使气血生化有源。山药平补脾肾之阴；白术、茯苓健脾扶土，利水渗湿，共为臣药。金樱子、覆盆子、菟丝子合用滋养肝肾，健脾益肾，固精缩尿，共为佐药。诸药相配，滋补脾肾、益气养阴为大法，扶正兼以驱邪，补益寓以清利，标本兼顾，协同西药共同作用于肾脏，起到调节免疫、降低尿蛋白、护肾排毒的作用。
现代药理学认为，滋阴养气类中药可以抑制机体炎症反应，减少尿蛋白、血尿等现象，改善机体肾功能。已有很多研究证明，黄芪和地黄可以保护肾功能。其中黄芪多糖则可以负性的调控肾间质上皮细胞转分化，从而减轻肾间质纤维化[6]，并能下调NF-κB、MCP-1的表达，降低24h尿蛋白、NAG，对肾间质起保护作用[7]。茯苓多糖类成分，其作为醛固酮受体拮抗剂可发挥利尿作用，且能消除氧自由基，上调机体免疫[8]。有研究认为[9]，白术内酯Ⅰ对乙酸所致的小鼠血管通透性增加这一过程能有效的抑制，并能抵抗肉芽组织增殖，研究证明了白术对急慢性炎症都有一定的治疗作用。山药通过促进淋巴细胞增殖，提高免疫力[10]。金樱子的乙醇提取物能升高血TP、ALB水平，降低血清Scr、BUN水平，降低24h尿蛋白量，改善肾组织损伤，金樱子乙醇提取物对肾功能的保护作用，可能是通过缓解肾组织损伤实现的[11,12]。覆盆子能清除自由基，抗氧化，改善肝肾功能[13]。
综上所述，对于脾肾亏虚型Ⅱ型狼疮肾炎患者给予常规西药联合芪黄健脾滋肾颗粒治疗，既能改善患者的脾肾亏虚证候，提高有效率，还能显著改善24小时尿蛋白定量、ESR、CRP、BUN、Scr等各项实验室指标，并且此颗粒药的使用有利于减轻西药所致的副作用，相比于单纯西药治疗疗效更好。
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