特应性皮炎相关生物制剂研究进展
关键词:特应性皮炎;生物制剂;靶向治疗;
以及皮肤屏障缺损[1]。反复抓挠会引起瘙痒-抓挠循环，严重影响患者生活质量[2]，所以，控制瘙痒是其治疗目标之一。AD的疾病机制与遗传、环境、皮肤屏障和免疫等因素等均有关。Th2型炎症是AD的基本特征，不同年龄阶段AD的炎症表现也不尽相同，儿童期主要表现为Th2型炎症，而成人期却表现为Th2/Th22型混合炎症，亚裔则以Th2/Th17混合型炎症为主。AD的治疗方式有：基础治疗，包括洗浴、食物干预、改善环境、脱离变应原等；外用药物治疗，如一线用药糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂；抗葡萄球菌抗生素可以有效治疗继发性皮肤感染；由于口服抗组胺药不能减轻瘙痒，故不推荐使用；对于一线治疗不充分的中重度特应性皮炎，紫外线光疗是一种安全有效的治疗方法；还可系统应用糖皮质激素、免疫抑制剂、Janus激酶抑制剂、生物制剂等方法治疗AD。生物制剂是一种具有独特目标靶点的更具针对性、精准性的药物，在治疗包括AD在内的多种炎症性疾病过程中，生物制剂显示了较好的疗效。度普利尤单抗（Dupilumab）是首个应用于AD的生物制剂，它的批准为AD的治疗提供了全新的发展方向，也为其他靶向治疗打开了大门。本文对近年来针对各个免疫靶点治疗AD的生物制剂进行阐述，同时，将这些生物制剂划分为单克隆抗体、离子通道拮抗剂、受体拮抗剂、酶抑制剂进行总结。
1 单克隆抗体
1.1 靶向IL-4R轴的单克隆抗体
Dupilumab是一种IL-4Rα拮抗剂，其通过与IL-4和IL-13共受体的IL-4Rα亚单位结合，抑制IL-4和IL-13信号转导，并下调多种变应性疾病中的Th2炎症，包括特应性皮炎、哮喘和可能的其他过敏性疾病。Dupilumab是首个被美国食品药品管理局（food and drug administration,FDA）批准应用于中重度AD的生物制剂，是针对IL-4R轴治疗AD最成功的方法之一，其在AD治疗中显示了良好的疗效及安全性，但其仅适用于6岁及以上年龄人群[3]。2017年3月21日至2018年6月5日，在45个美国和加拿大中心进行了一项随机、双盲、平行组3期临床试验，共有251名患有中度至重度AD的青少年被纳入研究，这些青少年通过局部药物治疗未能得到充分控制，或者不建议进行局部治疗。患者被随机分组，使用dupilumab 200mg治疗16周(n=43，基础体重<60kg),dupilumab 300 mg(n=39,基础体重≥60 kg)每2周一次，dupilumab 300 mg每4周一次(n=84)，或安慰剂(n=85)。共有240名患者(95.6%)完成了研究，Dupilumab在第16周达到了两个主要终点。EASI-75较基线改善的患者比例增加(每2周，41.5%；每4周，38.1%；安慰剂,8.2%)，与安慰剂相比，每2周的差异为33.2%(95%CI,21.1%～45.4%)，每4周的差异为29.9%(95%CI,17.9%～41.8%)(P<0.001)。每2周方案的疗效优于每4周方案。结果显示，dupilumab显著改善了中度至重度青少年AD患者的体征、症状和生活质量，具有可接受的安全性[4]。
Lebrikizumab和Tralokinumab是最新研发的针对IL-13的生物制剂。Tralokinumab是一种新型单克隆抗体，其与可溶性IL-13结合，阻止其与IL-13Rα1/IL-13Rα2的结合，抑制其下游信号的传导。已完成的II期临床试验中，Tralokinumab对于中重度AD患者具有较早且持续的疗效[5]。III期临床试验显示，治疗16周时单独应用Tralokinuma效果优于安慰剂组，且与外用糖皮质激素联用时，Tralokinuma具有良好的风险-收益特性[6]。Lebrikizumab能特异性地与可溶性IL-13在一个与IL-4Rα结合位点紧密重叠的表位结合，阻断下游信号传递。II期临床试验显示，Lebrikizumab作为单药应用于AD具有快速、剂量依赖的疗效，且安全性良好[7]。以上数据为IL-13在AD发病中的核心作用提供依据，选择性拮抗IL-13可能是中重度AD的治疗新选择，但未来仍需大量的临床研究进行验证。
1.2 抗IL-33单克隆抗体
角质形成细胞（keratinocytes,KC）、Ⅱ型固有淋巴细胞(typeⅡinnate lymphoid cells,ILC2s）都可通过分泌IL-33参与AD发病。鉴于IL-33在AD发病中的多种作用，以IL-33为靶点的生物制剂PF-06817024、REGN3500以及Etokimab已被研发并进入临床试验阶段。目前，PF-06817024(NCT02743871）、REGN3500(NCT03736967）治疗AD的相关临床试验结果尚未公布。Etokimab是一种人源化抗IL-33单克隆抗体，IIa期临床试验显示，Etokimab治疗AD临床疗效快速且持久[8]。然而，近期AnaptysBio公司的一项Ⅱb期试验未能达到主要终点，治疗16周后，Etokimab组较安慰剂组无明显改善（NCT03533751）。因此，抗IL-33单克隆抗体在AD中的治疗潜力仍需进一步探索。
1.3 抗TSLP单克隆抗体
胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)可由KC分泌，其与树突状细胞（Dendritic Cell,DC）表面的TSLP受体结合，促使DC分化成熟并表达OX40L,OX40L结合初始T细胞上OX40L受体，促进初始T细胞分化为Th2细胞。Tezepelumab为抗TSLP单克隆抗体，通过阻止TSLP与其受体的结合来抑制TSLP相关的瘙痒及炎症反应。一项Tezepelumab治疗中重度AD的IIa期临床试验数据显示，治疗12周后，Tezepelumab组瘙痒评分、湿疹面积及严重度指数(eczema area and severity index,EASI)评分未达统计学意义，但在数值上Tezepelumab组较对照组有所改善，且至16周时仍有继续改善的趋势[9]。靶向TSLP/TSLPR可能是AD治疗的一个潜在方法。
1.4 抗OX40/OX40L单克隆抗体
OX40/OX40L是DC和TSLP促进Th2型炎症的重要通路，针对这一靶点已研制的生物制剂包括GBR830、KHK4083、KY1005，其中GBR830是一种人源化抗OX40单克隆抗体，IIa期临床试验结果显示，两剂GBR830治疗AD患者耐受性良好，且最后一剂结束42天后仍可看到明显的组织改变和临床疗效[10]。近期完成的一项KHK4083治疗AD的II期临床实验数据尚未公布，但该研究显示，反复静脉滴注KHK4083 16周后，AD患者症状逐步改善，并且可能在疗程结束后获得长期持续的临床疗效[11]。KY1005是抗OX40L单克隆抗体，关于KY1005治疗中重度AD的IIa期临床试验结果尚未公布（NCT03754309）。上述研究初步显示了靶向OX40/OX40L治疗AD的潜力，这一通路可能是针对AD免疫致病途径的治疗新选择。
1.5 抗Ig E单克隆抗体
嗜碱性粒细胞(eosinophil,EOS)主要以依赖IgE的方式被激活，活化后的EOS脱颗粒释放一系列生物活性物质来发挥生物学作用。Omalizumab是一种抗IgE单克隆抗体，能有效阻止IgE与效应细胞表面的FcεRI结合，并具有降低游离IgE水平、下调效应细胞表面FcεRI、加速IgE-FcεRI复合物降解等功能，是首个被批准用于过敏性哮喘的生物制剂[12]。既往研究显示，Omalizumab治疗AD安全性良好，但在疗效方面存在差异，部分临床试验显示Omalizumab治疗AD效果不佳[13]。然而对于无聚丝蛋白突变或血清总Ig E水平较低的患者，Omalizumab显示出较好的疗效趋势[14,15]。因此，还需要大量的临床试验及稳健的研究设计来确定Omalizuma治疗AD的最佳适应证、给药剂量及疗效。
1.6 抗IL-5单克隆抗体
Mepolizumab是一种人源化抗IL-5单克隆抗体，现已被美国FDA批准应用于嗜酸性粒细胞增多综合征。既往Mepolizumab的临床试验显示，其对AD患者疗效欠佳。最近一项II期临床试验显示，治疗16周后，Mepolizumab组耐受性良好，且外周血中EOS减少，但是患者的临床症状无明显改善[16]。研究者认为，原因可能是血液中EOS数量的减少对常驻结合的EOS或其激活状态的影响不大，或是由于皮肤中Mepolizumab浓度未达到最佳。因此，未来仍需要大量的研究，以确定靶向IL-5抑制EOS在AD中的应用前景。
1.7 抗IL-22单克隆抗体
Fezakinumab是一种抗IL-22单克隆抗体，一项研究Fezakinumab对AD疗效的II期临床试验显示，Fezakinumab组SCORAD评分下降程度明显高于安慰剂组[17]。对Fezakinumab治疗后的患者局部组织进一步研究发现，IL-22的阻断明显减少了局部炎症反应和多种表皮病理改变，且这些治疗效果在IL-22基线高的组织中更为显著[18]。上述研究证实了IL-22在AD发病中的关键作用，也为进一步针对IL-22的AD靶向治疗提供了依据。
1.8 靶向Th17/IL-23途径
目前，针对Th17/IL-23途径的生物制剂有抗IL-17A单克隆抗体Secukinumab、Ixekizumab以及针对IL-12/IL-23共享的p40亚基的Ustekinumab，三者对于银屑病患者的治疗效果令人满意。但是，Secukinumab、Ixekizumab、Ustekinumab关于AD的疗效已在轶事报告中提出了相互矛盾的结果[19,20,21]。以Th17细胞为靶点的AD治疗的失败提示了Th17细胞可能只是疾病的参与者，而不是AD发病的关键因素，单一拮抗Th17细胞可能不是AD有效的治疗方法。
1.9 抗IL-31RA单克隆抗体
Nemolizumab是抗IL-31RA的人源化单克隆抗体，既往Nemolizumab应用于中重度AD的II期临床试验结果令人满意[22]。最近的一项III期试验显示，Nemolizumab与外用药物联合使用时，疗效优于安慰剂组,但Nemolizumab的注射相关不良反应发生率远高于安慰剂组。因此，未来仍需大规模的试验来确定Nemolizumab对AD是否有持久的效果和安全性。
2 离子通道抑制剂
瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1）是一种广泛表达于皮肤组织和周围感觉神经纤维的非选择性阳离子通道。IL-31可能是导致AD瘙痒的关键，其主要由Th2细胞分泌，IL-31诱导的瘙痒由TRPV1和瞬态电压感受器阳离子通道1(transient receptor potential ankyrin subtype 1,TRPA1）通过钙离子内流介导。SB-705498是一种TRPA1抑制剂，既往研究显示，其不能有效缓解组胺或非组胺引起的瘙痒，且对变应性鼻炎和慢性咳嗽的疗效欠佳。目前尚无SB-705498关于AD的研究。
3 受体拮抗剂
3.1 CRTH2拮抗剂
I L C2s主要通过其表面的多种受体参与A D发病。ILC2表面表达多种细胞因子受体，如IL-33受体、IL-2受体CD25、白三烯受体、趋化因子受体同源分子(chemoattractant receptor-homologous molecule,CRTH2)以及TSLP受体等，这些受体是AD治疗的一大目标。目前，IL-33、IL-25、TSLP的单克隆抗体针对AD患者显示了良好的疗效及安全性。现已研发的CRTH2拮抗剂包括Timapiprant、Fevipiprant,II期临床试验显示，Timapiprant(NCT02002208）/Fevipiprant(NCT01785602）治疗AD效果欠佳，与安慰组相比，EASI无明显改善。因此，PGD2-CRTH2能否作为靶点应用于AD治疗还需进一步探讨。
3.2 TRPV1抑制剂
PAC-14028是一种外用TRPV1抑制剂，2期临床试验显示，其对于轻中度AD安全有效，3期临床试验已完成，但结果尚未公布（NCT02965118）。
4 酶抑制剂
MC释放的IL-4能够诱导Th2细胞分化，启动Th2型免疫应答，磷酸二酯酶-4抑制剂（PDE4）可显著降低PGE2、IL-4和IL-10的产生，抑制AD炎症反应[23]。克立硼罗（Crisaborole）软膏是一种外用PDE4抑制剂，其治疗AD的安全性及有效性已被多项临床试验证实，现已被美国FDA批准用于2岁及以上年龄轻中度AD的局部外用治疗。阿普斯特（Apremilast）是一种新型口服PDE4抑制剂，能够减少炎性递质及瘙痒相关细胞因子的产生，现已广泛应用于银屑病的治疗。一项评估Apremilast治疗中重度AD疗效的前瞻性临床试验的早期数据显示,大部分接受Apremilast 30mg每日2次的患者，3个月时瘙痒程度、EASI评分、皮肤病生活质量指数较基线明显下降[24]。然而近期一项II期临床试验显示，Apremilast 30 mg每日2次，治疗12周后，Apremilast组较安慰剂组无明显临床症状的改善，且因频繁的不良事件（蜂窝织炎）致该试验提前终止[25]。因此，关于Apremilast治疗AD的剂量及疗效、安全性还有待证实。罗氟司特（Roflumilast)是一种口服PDE4抑制剂，2011年3月1日，FDA批准Roflumilast治疗慢性阻塞性肺疾病，虽然目前暂无Roflumilast治疗AD的相关研究，但从其对慢性阻塞性肺疾病的有效抗炎作用中可推断，其可能也适用于AD患者。ARQ-151 Cream、Roflumilast Cream、GW842470X Cream等外用PDE4抑制剂，目前仍处于试验阶段，已公布的PDE4抑制剂的有效性和安全性结果显示，其对于AD的治疗具有良好应用前景，未来仍需进一步验证。
5 小结
Dupilumab和Crisaborole已被美国FDA批准用于AD的治疗。既往GBR830、KHK4083、Tralokinumab、Lebrikizumab、fezakinumab、Nemolizumab在临床试验疗效好，安全性高，这表明OX40/OX40L、IL-13、IL-31等靶点可能在AD治疗中具有良好的应用前景。而Omalizumab、Apremilast、Secukinumab、Ixekizumab以及Ustekinumab在AD治疗中存在疗效差异，或不良反应高发，未来仍需进一步评估Ig E、PDE4、Th17细胞作为靶点治疗AD的的疗效及安全性。Tezepelumab、Etokimab、Timapiprant、Fevipiprant、Mepolizumab的临床试验在主要终点上未显示出统计学意义的变化，但这并不代表相应通路不能作为AD治疗靶点。作为一种异质性疾病，AD患者体内的免疫因子表达存在差异，因此，应根据临床症状和炎症介质为每个患者选择最佳的治疗方案，以达到精准治疗。生物时代已经来临，在未来，单一靶点的拮抗将不是AD的唯一选择，多个靶点的组合或者联合用药可能是AD的全新疗法，这也为未来AD的治疗提供一个新的发展方向。
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