全氟化合物暴露对骨健康影响的研究进展

摘    要：全氟化合物( PFASs)是一类全球热点关注的持久性新型有机污染物。PFASs可通过饮水，食物和大气，土壤等环境介质暴露进入人体，因在体内持久性蓄积而表现出多种毒性效应，但其骨毒性并未引起重视。研究认为PFASs的暴露和蓄积对人体骨健康有重大影响，尤其是阻碍婴幼儿和青少年骨骼健康发育，加剧老年人骨丢失和骨折的发生。本文综述了PFASs的暴露浓度对人体骨密度影响的研究进展，探讨PFAS是对骨的毒性机制，以期揭示PFASs暴露对骨骼健康的影响和毒性机制提供参考。

关键词:全氟化合物;骨健康;骨密度;

Research progress in per-and

polyfluoroalkyl substances(PFASs) exposure and

bone health

XUE Liming LU Wenyuan XU Jiale JIN Yu'e LU Dasheng WANG Guoquan

Institution of Chemical and Toxic Assessment, Shanghai Municipal Center for Disease

Control and Prevention School of Public Health, Shanghai Traditional Chinese

Medicine University

Abstract：Per- and polyfluoroalkyl substances (PFASs) are a new type of persistent organic pollutants with global attention. They have shown multiple toxic effects due to their persistent accumulation in human body through exposure to environmental media such as drinking water, food, atmosphere, and soil. However, the bone toxicity of PFASs has not attracted enough attention. It is believed that the exposure and accumulation of PFASs in human have a significant impact on the bone health, especially hindering the healthy bone development in infants and adolescents, and aggravating the occurrence of bone loss and fracture in the elder populations. This paper will review the research progress of the effects of PFASs exposure on bone health indicators such as bone mineral density, and discuss the mechanisms of PFAS in bone toxicity. This phenomenon will provide references for revealing the effects of PFASs exposure on bone health and their toxic mechanisms.

Keyword：per-and polyfluoroalkyl substances; bone health; bone mineral density;

全氟化合物(PFASs)是一类分子中与碳原子连接的氢原子全部被氟原子所取代的高氟有机化合物，由于C-F键良好的化学稳定性，被广泛应用在日常生活消费品以及工业领域，典型代表成分全氟辛酸(PFOA)、全氟辛烷磺酸(PFOS)、全氟壬酸(PFNA)、全氟丁酸(PFBA)、全氟己烷磺酸(PFHxS)等[1]。现代毒理学研究证实PFASs是一类具有全身多脏器毒性的内分泌干扰物，表现出基因毒性、生殖毒性、诱变毒性、发育毒性、神经毒性、免疫毒性等多重毒性效应[2]。全氟化合物可长时间广泛存在于环境介质中，如大气颗粒物，水环境和土壤中，且可通过大气远距离迁移，经食品、工业产品全球贸易而大范围扩散。它的另一特性是具有生物富集性，在生物体内蓄积，并沿着食物链放大，最终在人体内蓄积并产生毒害作用[3]。它甚至可通过胎盘组织转移至胎儿、经母乳喂养传递给新生儿，引起胎儿和新生儿生长发育异常。联合国环境规划署《斯德哥尔摩公约》已相继将PFOS和PFOA及其盐类和相关化合物纳入管控清单。由于工业需求，大量的新型全氟化合物替代物出现病广泛应用，如PFBA等短链氟烷基羧酸或磺酸盐，及六氟环氧己烷二聚酸(HFPO-DA)等含不同功能官能团的全氟聚醚，其在人体的暴露水平和健康效应未知，因此，PFASs对人类的身体健康具有潜在的巨大威胁[4]。

近年来，骨健康越来越受到人们的关注，尤其重视青少年的骨骼健康生长发育和老年人生活质量方面。研究发现PFASs在骨骼中高浓度蓄积，且暴露水平显著影响骨矿物密度(BMD)，与骨骼相关疾病的发生相关，如骨质疏松[5]、骨关节炎等[6]。本文就国内外PFASs暴露影响人群骨健康流行病学和毒理研究进行综述，为揭示PFASs暴露对骨健康的影响和机制提供参考。

1. PFASs在骨和主要组织器官的暴露特征

PFASs在生物体内各主要器官中均能检出。Pérez F等[7]分析了99例西班牙加泰罗尼亚塔拉戈纳市的尸检组织(脑、肝、肺、骨和肾)样本中21种PFASs，结果发现肾脏和肺部PFBA浓度最高(中位数值分别为263和807 ng/g)，肝脏和大脑中全氟己酸(PFHeA)的含量最高(中位数值分别为68.3和141 ng/g)，而在肋骨样本中检测到高浓度PFOA(平均值和中位数值分别为60.2和20.9 ng/g)。PFOS和PFOA分别在在肝脏和骨骼中含量最高，PFOA在骨组织中含量超过了肝脏、肺、脑等主要器官。Koskela等[8]检测了18位平均年龄63岁的股骨样本PFASs，发现不论是骨髓还是钙化骨小梁均能检出，检出率和含量依次为PFOA, PFNA和PFOS，其中骨髓中PFOA含量显著高于骨小梁。

Bogdanska等[9,10]采用同位素标记35S -PFBS (16 mg/(kg·d))和³⁵S-PFOS (156 mg/(kg·d))，通过饮食暴露成年雄性C57/BL6小鼠，1天后全身放射自显影显示20种不同组织中都存在PFBS和PFOS。PFBS连续暴露5天后，在在肝脏、胃肠道、血液、肾脏、软骨、全骨、肺和甲状腺中达到最高水平，其中在软骨和全骨中累计水平分别为18和17 nmol/g，仅次于肝脏和胃部的27和22 nmol/g。而PFOS在全骨中浓度为207 nmol/g，仅次于肝脏1 044 nmol/g，肺部445 nmol/g和肾脏233 nmol/g。Borg对妊娠第16天C57/BL6小鼠母鼠注射35S-PFOS后，发现母鼠肝脏和肺部的含量最高。经胎盘转移，妊娠18天胎儿肺部、肝脏和肾脏中的35S-PFOS含量是母体血液中含量的2~3倍，出生后1天崽鼠肺中35S -PFOS的水平明显高于处在妊娠18天时胎鼠，而胎鼠和崽鼠脑中35S -PFOS的水平显著高于母鼠脑[11]。这些结果表明PFASs在大脑、肝、肺、骨和肾等主要器官均有显著蓄积，尤其是骨和大脑，预示着PFASs可能对人体骨健康和婴儿大脑发育有潜在风险。

2. PFASs暴露对骨骼健康关联的流行病学研究

2.1 PFASs暴露对骨密度和骨骼疾病的影响

近年来，国际上多项人群调查研究发现血清PFASs暴露浓度与不同年龄段人群骨密度(BMD)呈负相关，包括7~9岁[12]和8~12岁美国儿童[13]，绝经前妇女[14]、17岁年轻女性[15]等。沙特阿拉伯最新一项病例对照研究发现PFOA, PFOS, PFNA和PFHxS暴露水平与骨质疏松症的发生密切相关[5]。研究报道PFASs暴露可显著增加17~21岁意大利年轻男士患骨质疏松症风险[16]。美国受PFOA污染区域内49 432名成人调查显示血清PFOA浓度不仅与骨密度负相关，且与骨关节炎疾病发生之间存在明显正相关[6]。一项POUND-LOST研究对294例人群体内代表性PFASs(PFOS、PFOA、PFHxS、PFNA)暴露水平和6个骨骼位点(脊柱、全髋、股骨颈、髋部转子间区、髋部转子和髋部Ward三角区)的骨密度监测发现PFASs暴露不仅降低骨密度，而且会加速骨丢失进程，进而诱发骨质疏松症[17]。一项利用2005—2006年美国全国健康和营养调查(NHANES)数据，纳入年龄大于20岁的1 192名男性和1 147名女性(842绝经前和305绝经)的成年人血清PFOA和PFOS浓度和腰椎和髋关节总骨密度数据，结果发现男性的血清PFOA和PFOS浓度均高于女性，血清PFOA和PFOS浓度和成人自我报告骨折之间没有关联，但PFOS浓度与绝经前女性腰椎骨密度降低有关[14]。我国一项PFAS异构体和替代品对骨骼健康人群研究，招募1 260名来自中国南方成年人，其中204例(16.2 %) 被诊断患有骨质疏松症的参与者，结果发现11种PFAS(即PFHpA、PFOA、PFBS、PFHpS、总的PFHxS、n-PFHxS、PFOS和6∶2 Cl PFESA)显示出与BMD水平的显著和负相关，同时发现PFAS暴露浓度越高，骨骼健康状况越差，尤其是女性和年轻人[18]。

研究发现并非所有的PFASs暴露与骨密度呈现负相关，有些种类PFASs与BMD呈正相关。Khalil等[19]利用美国2009—2010年NHANES数据，评估1 914名12~80岁受试者的血清PFAS 浓度(PFOA、PFOS、PFHxS和PFNA)与股骨、股骨颈、腰椎骨密度之间的关系。结果发现绝经后女性中，血清PFOS与股骨总BMD和股骨颈BMD呈负相关，而PFNA与股骨、股骨颈、腰椎骨密度均正相关。但总体而言，随着PFASs增高，女性骨质疏松症患病率显著增加。Carwile等[20]报道一项依据美国全国健康和营养调查(NHANES)数据，分析了2011—2016年男性(n=453)和女性(n=395)的12~19岁受试者的血清PFASs和骨密度指标。结果发现在男性中，血清PFOA水平与较低的骨密度BMD相关(PFOA回归系数：-0.24；95%置信区间CI，-0.41至-0.06)，而女性的血清PFOA与较高的BMD相关(PFOA回归系数:0.09；95%CI -0.07至0.25)。Zhao等[21]对美国2005—2014年NHANES受试者中PFAS检测和BMD数据进行分析，在总人群中，PFOA、PFNA和PFHxS暴露与BMD呈正相关，在女性人群中PFOA、PFOS、PFNA、PFDE和PFHxS浓度与BMD呈负相关，而男性人群中PFASs与BMD无相关性。

2.2 PFASs暴露对新生儿生长发育的影响

研究表明新生儿出生前，妊娠过程中孕妇体内PFASs可穿过胎盘屏障通过孕妇血至脐带血传递给胎儿[3]。胎儿出生后的膳食较为单一，以母乳为主，是PFASs外暴露的最主要来源。多项研究表明脐带血血浆、母亲血清和母乳中PFASs水平与胎龄、出生体重、头围呈负相关，而且出生体重偏低、胎龄减小和早产的概率随着PFASs的暴露水平的升高而增加[4,22]。美国一项新罕布什尔州出生队列研究(NHBCS)考察母亲孕期PFAS的浓度和1年内婴儿体重和身长的相关性，发现孕期PFOS浓度较高的母亲所生的女婴中观察到更大的体重指数(BMI)增长[23]。在巴尔的摩进行的一项横断面研究中，脐带血清PFOS和PFOA与出生体重、体重指数和头围呈负相关[24]。在丹麦国家出生队列(DNBC)中，在一个大样本(n=1 400)中，妊娠早期PFOA与胎儿出生体重呈负相关，只有PFOA与胎儿出生长度和腹围负相关[25]。日本北海道的一项研究报告称，女性婴儿的出生体重与孕妇产前PFOS水平负相关，与PFOA无关，PFOS对女性婴儿出生体重的下降更为明显[26]。出生体重、体质系数、头围和身长等新生儿身体指标均与骨骼的生长健康发育相关，表明PFASs暴露对新生儿骨健康发育具有潜在威胁。

我国近几年也开展了一些人群出生队列研究，认为PFASs暴露对我国新生儿骨健康生长的影响。Yao 等[27]对山东莱州湾地区369组家庭(父、母和婴)PFASs暴露水平分析，发现母亲和父亲的PFAS水平密切相关，表明家庭具有相似的PFASs暴露特征。母亲PFAS暴露水平与胎盘P450芳香化酶、胎儿的脐带血性激素浓度呈正相关关系，而与新生儿出生体重存在负相关，而父亲PFAS暴露则与上述结局无明显关联性，表明婴儿出生体重主要受母亲影响。Zhang等[28]研究母亲孕早期血浆中PFASs水平对婴儿生长发育的影响，共纳入上海地区2 395对母婴，在婴儿出生后3天内、42天、6个月、12个月分别测定婴儿的身长、体重、头围，体质指数(BMI)。结果发现全氟庚酸(PFHpA)浓度升高与婴儿年龄别身长Z评分( LAZ)负相关(β=-0.06，95% CI: -0.11，-0.01)。PFBS与身长别体重Z评分(WFL)(β=-0.02，95% CI:-0.04，-0.00)和年龄别BMI Z评分(BAZ)(β=-0.02, 95% CI: -0.04, -0.00)呈负相关。然而，全氟十二烷酸(PFDoA)与WFL (β= 0.03, 95% CI: 0.00, 0.06)和BAZ (β= 0.03, 95% CI: 0.00, 0.06)呈正相关。Chen等[29]对台湾出生的429对母婴，连续108个月跟踪血浆PFASs水平和婴儿成长数据，结果发现PFOS水平与婴儿成长体重和身高呈负相关，WAZ (β= -0.14, 95% CI：-0.26, -0.01) 和LAZ (β=-0.16, 95% CI：-0.31, -0.02)。PFOS高暴露的男孩对身高的负面影响最大，而高暴露的女孩与更高的体重和BMI有关。

3. PFASs影响骨健康的作用和机制探讨

骨重建是由成骨细胞(Osteoblast, OB)的骨形成作用和破骨细胞(Osteoclast, OC)的骨吸收作用之间的动态耦联平衡。当平衡被破坏，骨吸收大于骨形成时，导致骨丢失，进而引起骨质疏松。骨质疏松还表现为骨量明显下降而骨髓脂肪增加，成骨细胞和成脂细胞均来源于骨髓间质干细胞(Bone mesenchymal stem cells，BMSCs)，BMSCs向成骨和成脂细胞分化的方向直接影响骨代谢平衡。

3.1 PFASs抑制Wnt/β-catenin通路降低成骨骨形成作用

WNT/β-catenin通路是成骨分化重要通路，WNT与FZD蛋白受体和LPR5/6结合一起阻止复合物的形成，防止β-连环蛋白(β-catenin)磷酸化，使其稳定并进入细胞核与转录因子TCF/LEF相互作用调控成骨细胞骨形成。β-catenin蛋白可促进成骨分化关键转录因子Runx2和Osterix表达，与NFAT2相互作用一起调控骨形成重要转化因子，如骨钙素(OCN)、I型胶原、骨连蛋白(ON)和骨桥蛋白(OPN)等。PFOS显著抑制BMSCs成骨分化，降低成骨分子生物标志物OPN、ON和OCN以及转录因子β-catenin的表达，同时降低骨结节形成和钙沉积，暴露于100 nmol/L PFOS的hBMSCs中，钙沉积减少了65%。而PFOS的成骨作用被WNT信号拮抗剂DKK1抑制[30]。100 μmol/L高浓度PFOA暴露与MC3T3-E1前成骨细胞系，可以降低了成骨细胞中OCN的mRNA的表达、钙的分泌和骨形成作用，但有研究发现低PFOA浓度(0.1~10 μmol/L)刺激成骨细胞分化，OCN mRNA表达增加，钙含量增加[31]。有报道称F-53B、PFOA、PFHxS 和 PFBS 可抑制成骨细胞ALP 活性，PFOS 暴露引起 骨形成标志物Runx2、ON 和 OPN 等蛋白表达下调，高浓度 PFHxS 下调 BMP2 和OPN 表达，PFBS 抑制 Runx2、ON 和 OPG 表达，而 F-53B和 PFOA 诱导成骨分化相关基因表达上调[32]。有限的动物研究发现PFASs暴露与动物骨骼发育相关。一项PFOS暴露育后大鼠和仔鼠研究，发现产前PFOS暴露与胎儿骨骼发育异常相关，暴露于PFOS的胎鼠中检测到腭裂、胸骨缺损、吻合不良等发生，有显著的胸骨、指骨延迟骨化现象[33]。另一项研究发现暴露于PFOS或PFOA的鲑鱼幼体中与干重和身长均无显著变化，但在暴露第35天成骨分化调控基因Runx2 表达增加，恢复期后恢复到控制水平。PFOS暴露21天和35天，BMP2 表达显著增加，随后在恢复期后出现明显下降[34]。

3.2 PFASs激活PPARγ促进BMSCs向脂肪细胞分化

PPARγ在刺激脂肪分化和抑制成骨形成的发挥主导作用，PPARγ可由转录因子 CCAAT-增强子结合蛋白(C /EBPα)直接激活，共同调控脂肪细胞分化和脂质代谢所需的一系列基因的表达，PPARγ的靶基因包括脂蛋白质脂肪酶基因(LPL)、脂肪酸结合蛋白基因(aP2)、激素敏感性脂肪酶基因(HSL)，脂酰辅酶A合酶(FATP)等都在成脂途径中起作用。研究发现PFASs诱发骨代谢异常主要与其介导PPARγ通路促进BMSCs成脂分化相关，而PPARγ在骨髓中高度表达[32]。PFOS 和 PFHxS 上调 PPARγ、C/EBPα 和LPL 表达促进 hBMSCs 成脂分化，而PFOA下调 PPARγ和LPL 表达，抑制 hBMSCs 成脂分化[33]。潘一帆等[35]研究指出，新型全氟化合物替代品的暴露如氯代多氟醚基磺酸(CI-PFESA)、全氟醚基羧酸(HFPO-DA，HFPO-TA等)损伤人BMSCs活性并干扰其分化潜能。PFAS通过与核受体(PPARγ)的相互作用发挥毒性作用，PFAS激活PPARγ的强度或持续时间的差异可能由受体亲和力的变化引起，PFAS与PPARγ相互作用导致成骨细胞减少，促进破骨细胞数量和活性增加[36]。PFOS主要通过经典Wnt/β-catenin 通路影响BMSCs成骨分化的早期过程，通过PPARγ促进成脂分化，调控对晚期成骨分化的干扰[32]。

3.3 PFASs介导RANKL/RANK/OPG细胞因子调控破骨细胞骨吸收作用

成骨细胞的两大分泌分子即巨噬克隆刺激因子(M-CSF)和激活转录因子受体(RANK)的配体(RANKL)刺激破骨细胞的前体细胞，OPG 与 RANKL 竞争结合破骨前体细胞或破骨细胞表面的 RANK，共同形成调节骨代谢的 OPG/RANKL/RANK 通路，当RANKL 与 RANK 的结合激活 NFATc1 表达的信号级联信号，可促进募集TRAF6，进一步刺激骨吸收相关基因表达，如组织蛋白酶(CTSK)等。研究发现20 nmol/L PFOS可显著增强骨转换标志物RANKL的表达，减少骨保护素(OPG)[30]。PFASs 暴露引起 RANKL/OPG 比值大于1，其中PFOS 显著下调骨转换标志物OPG表达，下调了41%，且在0.2~100 nmol/L之间以剂量依赖性的方式降低，而F-53B和 PFHxS 可上调骨转换标志物 RANKL 表达[33]。

3.4 PFASs通过调节内分泌系统间接调控骨代谢

PFASs还可通过影响内分泌系统，如雌激素，甲状腺激素等激素分泌[37]，进而引起骨丢失。Ma等[38]研究显示雌激素缺失导致绝经后骨质疏松症，诱发骨代谢升高，最终丧失骨小梁连接和皮质骨质疏松。PFASs可引起青春期人群(12~20岁)血清性激素水平的降低，且存在性别差异，表现为PFOA和PFHxS与男性雌二醇水平呈负相关，与女性性激素结合蛋白水平呈负相关，且男性PFASs高于女性。PFASs对性激素的干扰作用会继发影响内分泌系统的代谢紊乱，对骨健康可能存在潜在影响[39]。此外，PFASs还具有甲状腺毒性[37,40]，它能与甲状腺素(T4)竞争结合人甲状腺激素转运蛋白(TTR)，而甲状腺激素与全身骨代谢过程(如骨骼的生长、发育和成熟，骨重建，钙、磷的代谢)密切相关，尤其是婴幼儿的骨骼生长发育。研究发现8:2 CI-PFESA 与女性胎儿双顶径、PFHxS与女婴出生体重、PFOA及PFOS与 1~24 个月婴幼儿身长和体重负相关，而PFHxS、6:2 Cl-PFESA与1~24个月男婴幼儿快速型增重模式正相关[37]。

4．展望

我国是PFASs的生产大国，PFOA和PFOS及其替代品短碳链的PFBS、PFHxS、氯代多氟醚基磺酸(Cl-PFAES)等，因大量生产和使用直接作为副产物或间接通过降解而排放到环境中，在我国主要水系、土壤、大气灰尘中均有检出，主要是PFOS、PFOA、PFHx S、PFBS 和Cl-PFAES)[2,3,4]。我国上海市人群血液中PFASs含量均值比其他地区高，这与上海市环境中PFASs污染有很大关系[41]。上海市家庭、宿舍和办公室灰尘中、黄浦江水系、机场附近、氟化工厂和金属电镀厂附近的地表水、上海黄浦江和苏州河附近污泥、沉积物和土壤中均有较高浓度PFOA和PFOS检出[42]。上海市区和郊区产妇的混合母乳样本中PFOA浓度高达800 pg/mL和600 pg/mL[43]，预示着上海地区婴儿有较高暴露风险。由于新生儿内分泌系统发育的不完善性及个体相对较小，其PFASs暴露浓度相对于成年人可能更高。因此，上海地区更应该关注PFASs的暴露监测和对人群骨健康的影响，尤其是婴幼儿骨健康发育。

参考文献

[1] LINDSTROM A B, STRYNAR M J, LIBELO E L. Polyfluorinated compounds: past, present, and future[J]. Environ Sci Technol, 2011, 45(19): 7954-7961.

[2] 张美, 楼巧婷, 邵倩文, 等. 全氟化合物污染现状及风险评估的研究进展[J]. 生态毒理学报, 2019, 14(3): 30-53.

[3] 胡佳玥, 戴家银. 全氟及多氟类化合物在人体分布及其毒性研究进展[J]. 生态毒理学报, 2013, 8(5): 650-657.

[4] 侯沙沙, 朱会卷, 谢琳娜, 等. 人体内全氟化合物的暴露水平研究进展[J]. 环境卫生学杂志, 2020, 10(2): 218-225.

[5] BANJABI A A, LI A J, KUMOSANI T A, et al. Serum concentrations of perfluoroalkyl substances and their association with osteoporosis in a population in Jeddah, Saudi Arabia[J]. Environ Res, 2020, 187: 109676.

[6] INNES K E, DUCATMAN A M, LUSTER M I, et al. Association of osteoarthritis with serum levels of the environmental contaminants perfluorooctanoate and perfluorooctane sulfonate in a large appalachian population[J]. Am J Epidemiol, 2011, 174(4): 440-450.

[7] PÉREZ F, NADAL M, NAVARRO-ORTEGA A, et al. Accumulation of perfluoroalkyl substances in human tissues[J]. Environ Int, 2013, 59: 354-362.

[8] KOSKELA A, KOPONEN J, LEHENKARI P, et al. Perfluoroalkyl substances in human bone: concentrations in bones and effects on bone cell differentiation[J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 6841.

[9] BOGDANSKA J, SUNDSTRÖM M, BERGSTRÖM U, et al. Tissue distribution of ³⁵S-labelled perfluorobutanesulfonic acid in adult mice following dietary exposure for 1-5 days[J]. Chemosphere, 2014, 98: 28-36.

[10] BOGDANSKA J, BORG D, SUNDSTRÖM M, et al. Tissue distribution of ³⁵S-labelled perfluorooctane sulfonate in adult mice after oral exposure to a low environmentally relevant dose or a high experimental dose[J]. Toxicology, 2011, 284(1-3): 54-62.

[11] BORG D, BOGDANSKA J, SUNDSTRÖM M, et al. Tissue distribution of ³⁵S-labelled perfluorooctane sulfonate (PFOS) in C57Bl/6 mice following late gestational exposure[J]. Reprod Toxicol, 2010, 30(4): 558-565.

[12] CLUETT R, SESHASAYEE S M, ROKOFF L B, et al. Per- and polyfluoroalkyl substance plasma concentrations and bone mineral density in midchildhood: a cross-sectional study (Project Viva, United States)[J]. Environ Health Perspect, 2019, 127(8): 087006.

[13] KHALIL N, EBERT J R, HONDA M, et al. Perfluoroalkyl substances, bone density, and cardio-metabolic risk factors in obese 8-12 year old children: a pilot study[J]. Environ Res, 2018, 160: 314-321.

[14] LIN L Y, WEN L L, SU T C, et al. Negative association between serum perfluorooctane sulfate concentration and bone mineral density in US premenopausal women: NHANES, 2005-2008[J]. J Clin Endocrinol Metabl, 2014, 99(6): 2173-2180.

[15] JEDDY Z, TOBIAS J H, TAYLOR E V, et al. Prenatal concentrations of perfluoroalkyl substances and bone health in British girls at age 17[J]. Arch Osteoporos, 2018, 13(1): 84.

[16] DI NISIO A, DE ROCCO PONCE M, GIADONE A, et al. Perfluoroalkyl substances and bone health in young men: a pilot study[J]. Endocrine, 2020, 67(3): 678-684.

[17] HU Y, LIU G, ROOD J, et al. Perfluoroalkyl substances and changes in bone mineral density: a prospective analysis in the POUNDS-LOST study[J]. Environ Res, 2019, 179: 108775.

[18] FAN S J, WU Y, BLOOM M S, et al. Associations of <i>per</i>- and polyfluoroalkyl substances and their alternatives with bone mineral density levels and osteoporosis prevalence: a community-based population study in Guangzhou, Southern China[J]. Sci Total Environ, 2023, 862: 160617.

[19] KHALIL N, CHEN A M, LEE M, et al. Association of perfluoroalkyl substances, bone mineral density, and osteoporosis in the U.S. population in NHANES 2009-2010[J]. Environ Health Perspect, 2016, 124(1): 81-87.

[20] CARWILE J L, SESHASAYEE S M, AHRENS K A, et al. Serum PFAS and urinary phthalate biomarker concentrations and bone mineral density in 12-19 year olds: 2011-2016 NHANES[J]. J Clin Endocrinol Metabl, 2022, 107(8): e3343-e3352.

[21] ZHAO X, LIN J Y, DONG W W, et al. Per- and polyfluoroalkyl substances exposure and bone mineral density in the U.S. population from NHANES 2005-2014[J]. J Expo Sci Environ Epidemiol, 2023, 33(1): 69-75.

[22] LIEW Z, GOUDARZI H, OULHOTE Y. Developmental exposures to perfluoroalkyl substances (PFASs): an update of associated health outcomes[J]. Curr Environ Health Rep, 2018, 5(1): 1-19.

[23] ROMANO M E, HEGGESETH B C, GALLAGHER L G, et al. Gestational per- and polyfluoroalkyl substances exposure and infant body mass index trajectory in the New Hampshire Birth Cohort Study[J]. Environ Res, 2022, 215: 114418.

[24] APELBERG B J, WITTER F R, HERBSTMAN J B, et al. Cord serum concentrations of perfluorooctane sulfonate (PFOS) and perfluorooctanoate (PFOA) in relation to weight and size at birth[J]. Environ Health Perspect, 2007, 115(11): 1670-1676.

[25] FEI C Y, MCLAUGHLIN J K, TARONE R E, et al. Fetal growth indicators and perfluorinated chemicals: a study in the Danish National Birth Cohort[J]. Am J Epidemiol, 2008, 168(1): 66-72.

[26] KISHI R, NAKAJIMA T, GOUDARZI H, et al. The association of prenatal exposure to perfluorinated chemicals with maternal essential and long-chain polyunsaturated fatty acids during pregnancy and the birth weight of their offspring: the Hokkaido study[J]. Environ Health Perspect, 2015, 123(10): 1038-1045.

[27] YAO Q, GAO Y, ZHANG Y, et al. Associations of paternal and maternal per- and polyfluoroalkyl substances exposure with cord serum reproductive hormones, placental steroidogenic enzyme and birth weight[J]. Chemosphere, 2021, 285: 131521.

[28] ZHANG Y, PAN C Y, REN Y J, et al. Association of maternal exposure to perfluoroalkyl and polyfluroalkyl substances with infant growth from birth to 12 months: a prospective cohort study[J]. Sci Total Environ, 2022, 806: 151303.

[29] CHEN M H, NG S, HSIEH C J, et al. The impact of prenatal perfluoroalkyl substances exposure on neonatal and child growth[J]. Sci Total Environ, 2017, 607-608: 669-675.

[30] LIU W, QIN H, PAN Y F, et al. Low concentrations of perfluorooctane sulfonate repress osteogenic and enhance adipogenic differentiation of human mesenchymal stem cells[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2019, 367: 82-91.

[31] KOSKELA A, FINNILÄ M A, KORKALAINEN M, et al. Effects of developmental exposure to perfluorooctanoic acid (PFOA) on long bone morphology and bone cell differentiation[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2016, 301: 14-21.

[32] 秦会. 代表性全氟/多氟化合物对人骨髓间充质干细胞分化的影响和机制研究[D]. 大连: 大连理工大学, 2017.

[33] THIBODEAUX J R, HANSON R G, ROGERS J M, et al. Exposure to perfluorooctane sulfonate during pregnancy in rat and mouse. I: maternal and prenatal evaluations[J]. Toxicol Sci, 2003, 74(2): 369-381.

[34] SPACHMO B, ARUKWE A. Endocrine and developmental effects in Atlantic salmon (<i>Salmo </i><i>salar</i>) exposed to perfluorooctane sulfonic or perfluorooctane carboxylic acids[J]. Aquat Toxicol, 2012, 108: 112-124.

[35] 潘一帆. 全氟化合物替代品对人间充质干细胞干性的损伤作用和机制[D]. 大连: 大连理工大学, 2019.

[36] KIRK A B, MICHELSEN-CORREA S, ROSEN C, et al. PFAS and potential adverse effects on bone and adipose tissue through interactions with PPARγ[J]. Endocrinology, 2021, 162(12): bqab194.

[37] 刘洪秀. 全氟及多氟烷基化合物暴露与甲状腺激素、雌激素及婴幼儿生长发育的关联研究[D]. 武汉: 华中科技大学, 2019.

[38] MA L, HUA R, TIAN Y, et al. Connexin 43 hemichannels protect bone loss during estrogen deficiency[J]. Bone Res, 2019, 7: 11.

[39] 汪子夏, 姚谦, 秦凯丽, 等. 全氟化合物暴露对美国12～20岁人群性激素水平的影响[J]. 环境与职业医学, 2020, 37(11): 1057-1063.

[40] 常思思, 姚谦, 田英, 等. 全氟化合物暴露对婴幼儿甲状腺激素水平影响的研究进展[J]. 上海预防医学, 2019, 31(9): 773-777, 783.

[41] 夏小雨, 吴明红, 徐刚, 等. 上海特征性点源周边环境水体中全氟化合物的环境行为特性[J]. 上海大学学报(自然科学版), 2019, 25(2): 266-274.

[42] WU M H, SUN R, WANG M N, et al. Analysis of perfluorinated compounds in human serum from the general population in Shanghai by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS)[J]. Chemosphere, 2017, 168: 100-105.

[43] LIU J Y, LI J G, ZHAO Y F, et al. The occurrence of perfluorinated alkyl compounds in human milk from different regions of China[J]. Environ Int, 2010, 36(5): 433-438.